Нейрофиброматоз 1 (НФ1).

Самое распространенное наследственное заболевание, предрасполагающее к возникновению опухолей у человека. Является аутосомно-доминантным, встречается с одинаковой частотой у мужчин и женщин у 1 из примерно 3500 новорожденных. В 50% случаев заболевание является наследственным, в 50% – результатом спонтанной мутации.
НФ1 обладает полной (100%) пенетрантностью, т.е. больны все носители патологического гена, но экспрессия гена, т.е. степень выраженности вызванных генным дефектом нарушений, очень вариабельна, даже в одной семье могут наблюдаться как минимально выраженные, так и тяжелые случаи. Риск наследования ребенком патологического гена составляет 50% при наличии НФ1 у одного из родителей и 66,7% - у обоих.
Во всех случаях НФ1 генетический дефект локализуется в зоне 11.2 хромосомы 17 (17q11.2). Расположенный здесь ген НФ1 кодирует синтез крупного белка - нейрофибромина.
При повреждении гена НФ1 в одной из хромосом 17 пары 50% синтезируемого нейрофибромина становятся дефектными, и наблюдается смещение равновесия роста клеток в сторону пролиферации.

Диагностика.

Диагноз НФ1 устанавливается на основании выявления двух и более из ниже перечисленных признаков:
- 6 и более пятен цвета “кофе с молоком” на коже, более 5 мм в диаметре у ребенка или 15 мм у взрослого, видимых при обычном комнатном освещении.
- 2 и более нейрофибром любого типа.
- Гиперпигментации подмышек или паховой области.
- Глиомы зрительных нервов.
- 2 и более узелков Лиша (пигментированных гамартом радужки).
- Костных аномалий (истончения кортикального слоя трубчатых костей, часто приводящего к формированию ложных суставов).
- Наличия прямого родственника с НФ1.

Следует подчеркнуть, что указанные признаки могут встречаться в любом сочетании, но ни один из них сам по себе не является достаточным для диагностики НФ1. С учетом сказанного, даже отсутствие пятен цвета «кофе с молоком» (выявляемых у 99% больных НФ1) не противоречит диагнозу НФ1 при наличии двух или более других проявлений этого заболевания.
При НФ1 за счет нарушения регуляции клеточного роста возникает ряд ассоциированных состояний (или заболеваний). К ним относятся:
- Шванномы любого нерва (но не двусторонние вестибулокохлеарного).
- Спинальные и(или) периферические нейрофибромы.
- Множественные кожные нейрофибромы.
- Макроцефалия.
- Внутричерепные опухоли (чаще астроцитомы, затем единичные или множественные менингиомы).
- Односторонний дефект крыши орбиты – пульсирующий экзофтальм.
- Кифосколиоз.
- Висцеральные проявления вследствие вовлечения нервов.
- Сирингомиелия.
- Злокачественные опухоли (чаще встречаются MPNST, ганглиоглиома, саркома, лейкемия, нефробластома (опухоль Вильма)).
- Феохромоцитомы.
- Соматические заболевания или состояния, прямо не связанные с вовлечением нервов – стеноз почечной артерии, легочные кисты и интерстициальная пневмония, неправильное формирование различных отделов желудочно-кишечного тракта, гипертрофия клитора.

Наличие НФ1 у одного или обоих супругов не считается основанием рекомендовать предохранение от беременности.

Лечебная тактика.

1. Пятна цвета “кофе с молоком.”
Структура - шванновские клетки, фибробласты, коллаген, тучные клетки.
Озлокачествление - крайне редко.
Лечение – хирургическое или косметологическое (татуировка телесного цвета). Показания к операции - косметический дефект, боли и зуд, быстрое увеличение. Зуд уменьшается при длительном (годы) назначении кетотифена по 2-4 мг в сутки.

2. Интраневральные (плексиформные) нейрофибромы.
Обычно развиваются из чувствительных или симпатических волокон периферического нерва, соответственно часто возможно микрохирургическое удаление с сохранением двигательной функции нерва.
Показания к операции - боли, двигательные нарушения, большие размеры и быстрый рост. Асимптомные опухоли не оперируются.
Озлокачествление - до 5%. При подозрении на малигнизацию производится биопсия. Лечение комбинированное - операция, лучевая и химиотерапия. На конечностях некоторые рекомендуют ампутацию, некоторые – органосохраняющую резекцию.

3. Спинальные нейрофибромы.
Обычно возникают из дорзальных корешков, множественные, встречаются чаще на шейном и поясничном уровнях.
Показания к операции - симптомы сдавления спинного мозга и корешковые, а также большие опухоли, дальнейший рост которых может существенно увеличить операционный риск.

4. Глиомы зрительных нервов.
Наблюдаются у 5 - 10% больных НФ1.
Диагноз устанавливается обычно офтальмологом, требует (особенно у маленьких детей) уточнения с помощью исследования зрительных вызванных потенциалов, верифицируется при КТ или МРТ. На момент постановки диагноза глиомы зрительных нервов при НФ1 у подавляющего большинства больных бывают двусторонними.
Скорость роста этой практически всегда доброкачественной опухоли крайне вариабельна и непредсказуема. Описаны случаи спонтанной регрессии.
Лечение – в большинстве случаев осуществляется динамическое наблюдение или проводится лучевая терапия, без биопсии. Адекватно проведенная лучевая терапия обеспечивает отсутствие прогрессирования опухоли в течение не менее 10 лет у 100% и стабилизацию или улучшение зрения у 80% облученных больных [5]. Однако среднее время реакции на лучевую терапию (т.е. уменьшение размеров опухоли минимум на 50%) составляет около 6 лет.
Соответственно показания к операции возникают при опухолях, формирующих большие интракраниальные узлы со сдавлением диэнцефальных структур, вызывающих внутричерепную гипертензию или значительный экзофтальм.

Тактика при других ассоциированных состояниях:
- Шванномы любого нерва (не двусторонние вестибулокохлеарного) – обычно удаление опухоли.
- Внутричерепные опухоли (астроцитомы, менингиомы) - чаще биологически доброкачественные. При наличии клинических проявлений, перитуморозного отека или прогрессировании бессимптомной опухоли – показано ее удаление.
- Односторонний дефект крыши орбиты с пульсирующим экзофтальмом - коррекция по косметическим показаниям.
- Макроцефалия - обычно сочетается с нормотензивной наружной и/или внутренней гидроцефалией, хирургическое лечение нецелесообразно. В редких случаях сочетания с внутричерепной гипертензией производятся операции на ликворной системе.
- Кифосколиоз – встречается примерно у 10% больных, часто требует ранней передней и задней стабилизации позвоночника.
- Передние спинальные менингоцеле – весьма редкая патология, при которой грыжевидные выпячивания твердой мозговой оболочки, часто множественные, внедряются в тела нескольких позвонков, чаще на грудном уровне. Считается показанной стабилизация позвоночника, особенно при появлении спинальной симптоматики.
- Сирингомиелия – при наличии клинических проявлений показано хирургическое лечение.
- Злокачественные опухоли - MPNST, ганглиоглиома, саркома, лейкемия, опухоль Вильма - комплексное лечение.

 

Нейрофиброматоз 2 (НФ2).

НФ2 встречается у 1 из 50 000 новорожденных.
Молекулярно-генетические исследования выявили принципиальные отличия в патогенезе НФ1 и НФ2. Это совершенно разные заболевания, требующие дифференцированного клинического подхода.
Ген НФ2 локализуется в 22 хромосоме (22q12) и кодирует синтез другого супрессора опухолевого роста – белка мерлина или шванномина.
НФ2 формально является аутосомно-доминантным генетическим заболеванием.
Возникающие при НФ2 опухоли являются доброкачественными, но более биологически агрессивными, чем при НФ1.

Диагностика.

Для установления клинического диагноза НФ2 необходимо выявление:
- или двусторонних неврином VIII нерва (абсолютный диагностический критерий),
- или
наличия прямого родственника с НФ2 и
- Либо односторонней невриномы 8 нерва,
- Либо сочетания двух из следующих признаков –
 Нейрофибромы (одной или нескольких).
 Менингиомы (одной или нескольких).
 Глиомы (одной или нескольких).
 Шванномы, включая спинальную (одной или нескольких).
 Ювенильной задней субкапсулярной лентикулярной катаракты или помутнения хрусталика.

Лечебная тактика.

Принципиальным отличием опухолей VIII нерва при НФ2 является их гистологическая структура (это только шванномы, тогда как спонтанные и связанные с НФ1 опухоли могут быть и нейрофибромами) и характер роста.
Если не связанные с НФ2 невриномы и нейрофибромы только смещают слуховой нерв, то при НФ2 опухоль в виде виноградных гроздьев часто распространяется между волокнами 8 нерва, что затрудняет сохранение слуха у этих больных. Также при НФ2 затруднено отделение опухоли и от других черепных нервов, в первую очередь - от лицевого.
Показано оперативное лечение этих опухолей.